​成立2年、市值40亿美元，一场有预谋的“生物科技实验”

成立2年、市值40亿美元，一场有预谋的“生物科技实验”

图片来源 @视觉中国

文｜氨基观察

成立仅 7 个月，顺利 IPO；

资本寒冬，IPO 超募 3 亿美元；

上市仅 9 个月，股价涨幅 311%，市值达到 40 亿美元。

你很难想象，这些战绩，都是一家核心管线均处于临床前 biotech，Apogee 创造的。

当然，一切并非毫无迹象可循。

癌症之外，市场对于自免热度极高。近两年，大额并购案不断，度普利尤单抗的持续进击，更是刺激着市场的神经。而 Apogee 要做的，则是挑战甚至超越度普利尤单抗。

作为一家开发炎症和免疫学（I&I）适应症差异化疗法的 biotech，Apogee 核心管线有二，APG777 和 APG808。前者是一款延长半衰期的长效 IL-13 抗体，用于治疗特应性皮炎（AD），后者则是一款延长半衰期的畅销 IL-4Ra 抗体，用于治疗慢性阻塞性肺病  ( COPD )  。

由于 APG808 尚未进入临床，因此，市场当前的热情核心是源于 APG777 的潜力。在临床前研究中，APG777 表现出与另一种 IL-13 药物（礼来的 Lebrikizumab）" 相当或优于 "IL-13 抑制作用，且半衰期明显更长，预计给药间隔可能是每两个月或每三个月。而度普利尤单抗需要每两周给药一次。

而最新的 1 期研究的结果，超过了 APG777 的预期，其将加速二期临床，并探索 3 个月到 6 个月注射一次的治疗方案。

APG777 展露出优于当前同靶点药物甚至是 IL-4R α 单抗的潜力，Apogee 甚至称其能够成为未来 500 亿美元 AD 市场的领导者。

基于此，尽管仍处于临床早期，但市场已将预期打满。那么，Apogee 能撑起市场的期待吗？

2 年 40 亿美元

Apogee 成立于 2022 年，是 Paragon Therapeutics 拆分出的第一家公司。

2022 年 12 月 7 日，Apogee 宣布完成 1.69 亿美元 B 轮融资。根据 Apogee 官网公布的信息，目前公司拥有四条具有数十亿美元潜力的管线，适应症集中于 AD、COPD 、哮喘等相关 I&I 领域。其中，APG777 和 APG808 为核心管线。

半年后，Apogee 成功在美国完成 IPO 上市。尽管市场寒冬依旧，但 Apogee 依旧完成了超募，募资 3 亿美元，仅次于去年 5 月上市的 Acelyrin（IPO 募资额达 5.4 亿美元）。

上市首日，公司股价首日暴涨 24.88%。无论是 IPO 发行规模，还是首日涨幅，均显示出市场对 Apogee 的超高热情，然而，Apogee 仅仅成立 7 个月时间，核心管线尚未正式进入临床阶段。

如果算上 IPO 募资，意味着 Apogee 在成立半年多的时间，便累计获得了 3.69 亿美元的融资。这还是在市场下行、资本寒冬之中完成的。这样的成绩，对于绝大多数苦于寒冬融资无门的 biotech，绝对是不敢想象的事情。

那么，为什么 Apogee 获得资本市场的追捧？

这背后是市场对于自免潜在重磅药物的追捧。

2022 年 12 月，辉瑞与 Roivant Sciences 宣布成立 Telavant，专注于 TL1A 单抗 RVT-3101 的开发和商业化；

12 月，武田以 60 亿美元的价格从 Nimbus Therapeutics 收购口服的选择性变构酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制剂 NDI-034858；

2023 年 4 月，默沙东以 118 亿美元收购 Prometheus Biosciences，获得了 TL1A 资产；

6 月，礼来以 24 亿美元收购 DICE Therapeutics；

10 月，罗氏以 71 亿美元收购 Telavant，获得后者重磅核心产品溃疡性结肠炎候选治疗药物 RVT-3101 ……

在海外，自身免疫疾病药物市场一直是药王储备池。尽管老药王修美乐在专利悬崖之下，销量一路下滑，但度普利尤单抗等后来者的快速崛起，依旧让市场对自免领域充满想象。

2023 年底，Nature 杂志子刊发布《TOP product forecasts for 2024》预测了 2024 年销售额排名 TOP10 的产品，修美乐掉出前十，度普利尤单抗预计将进入前三甲。

2023 年，度普利尤单抗销售额达到 115.7 亿美元，支撑度普利尤单抗销售额的一个重要适应症，便是特应性皮炎。今年，度普利尤单抗还有不少新适应症里程碑事件，未来其销售额天花板值得遐想。

而 Apogee 要做的便是挑战甚至超越度普利尤单抗。

瞄准自免痛点

度普利尤单抗的吸金力度之大，让后来者们蠢蠢欲动，特应性皮炎也成为了药企的必争之地。

一来，这一市场患者规模庞大；二来，由于特应性皮炎致病机制尚未完全清晰，因此无法治愈，患者需要长期用药。

最重要的是，由于现有药物普遍都有较大的副作用，或是依从性不高，如度普利尤单抗需要每两周给药一次，这使得，对特应性皮炎的治疗存在着极大的临床未满足需求。

Apogee 则瞄准这一痛点，其核心管线主打长效半衰期。这对于需要长期用药的自免患者，无疑是一大吸引力。

其当前进展最快的管线，即意在挑战礼来 Lebrikizumab、赛诺菲度普利尤单抗的重磅竞争对手 APG777。

与 Lebrikizumab 一样，APG777 靶向 IL-13 细胞因子。

在免疫系统异常炎症假说中，异常炎症，是指由于各种因素导致的患者皮肤屏障受损，患者接触过敏原后，被激活的由 2 型辅助性 T 细胞驱动异常免疫应答。

理论上，阻断 IL-4 和 IL-13 这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子，能阻断 Th2 炎症的中枢通路，抑制过强的免疫反应。

IL-13 和 IL-4 作为配体，要和相应受体结合才能发挥功能。度普利尤单抗的机制是用 IL-4R α 抗体与 IL-4R α 结合，IL-13 和 IL-4 自然无从与受体结合。

而 APG777 则被设计为结合 IL-13，从而通过阻止 IL-13R α 1/IL-4R α 异二聚体的形成来破坏 Th2 信号传导。

其独特之处在于，通过 YTE 突变优化抗体结构，使药物半衰期和给药周期大幅度延长，提高患者的用药依从性。

APG777 在片段可结晶（Fc）区含有三重氨基酸修饰，通常为 M252Y/S254T/T256E（即 "YTE" 突变），旨在通过在酸性 pH 条件下增加与新生儿 Fc 受体（FcRn）的结合来延长其在非人灵长类动物和人类中的半衰期。

临床前数据显示，APG777 在抑制 IL-13 信号传导方面与礼来的 Lebrikizumab 有相同或更好的效力，且半衰期更长。预计 APG777 的人类半衰期约为 80 至 110 天。

这样的研究数据，支持 APG777 每两个月一次的维持给药计划。因为许多 AD 患者会经历 " 针头疲劳 "，尤其是儿科患者经常害怕针头，每两三个月给药一次，将会增加患者的用药依从性。

这可能会为中度至重度 AD 患者护理标准，带来潜在的变革性变化。也正是基于这一预期，Apogee 倍受资本追捧。

临床前的优秀表现延续至一期临床，甚至大超 Apogee 预期。

数据显示，APG777 能够抑制 AD 关键生物标志物 pSTAT6 和 TARC 持续 3 个月以上；与 IL-13 类药物拥有类似的安全性，相比 IL-4R α 单抗结膜炎发生率低、止痒方面表现不错；超长的半衰期，二期临床将探索 3 个月到 6 个月注射一次的治疗方案。

Lebrikizumab 在特应性皮炎的临床效果已经堪称优秀，相比度普利尤单抗用药方式更长效（四周一次）且安全性也更具优势，而 APG777 则展现出更优的潜力。

3 到 6 个月意味着，APG777 每年仅需 2-4 次注射，而当前治疗范式为每年 12-26 次注射。如果能够继续保持，无疑将极大提升患者依从性。

这一结果发布后，Apogee 股价暴涨 42%，目前总市值已达 40 亿美元。

一套行之有效的打法

不止 APG777，Apogee 其他管线也主打长效。

比如 APG808。这是一种靶向 IL-4Ra 的延长半衰期单抗，用于治疗 COPD。在头对头临床前试验中，已经证明，APG808 在抑制 IL-4R α 信号传导方面，与度普利尤单抗相同或更好的效力。

此外，根据临床前研究，APG808 可以每六周或每两个月维持给药一次，而第一代 IL-4R α 抗体每两周给药一次，APG808 将带来显著的改进。

Apogee 的第三个项目 APG990 是一种针对 OX40L 的延长半衰期单抗，同样用于治疗 AD。虽然该靶点在肿瘤适应症研发方面遭遇挫折，但 OX40 或其配体 OX40L 的抗体一直是全球自免领域的研发热门方向。随着安进、赛诺菲的 OX-40 抗体的突破，竞争更是白热化。

Apogee 第四个项目 APG222，是针对 IL-13 和 OX40L 的潜在联合疗法用于特应性皮炎。

可以看到，Apogee 的核心管线主打的就是半衰期延长，且围绕自免领域的热门靶点做了多重布局。

除此之外，Apogee 也希望不断扩大药物的适应症。比如针对 APG777，Apogee 表示可能会在 2025 年启动一项针对哮喘的 2 期试验，以进一步评估开发 APG777 用于其他 I&I 适应症的机会，包括斑秃、鼻窦炎、慢性自发性荨麻疹、嗜酸性粒细胞性食管炎和结节性痒疹等。

表面来看，Apogee 获得市场追捧，是基于其核心管线的巨大潜力。但更进一步来看，这更像是由 Paragon 背后的投资机构发起的，一场有预谋的 " 生物科技实验 "。

Paragon 是由 Fairmount Funds 创办，Apogee 创始股东也包括了 Fairmount 和 Venrock 两家机构。正如前文所说，Apogee 是从 Paragon 拆分出来的第一家公司，Spyre Therapeutics 则是 Paragon 拆出来的第二家公司。

从管线策略来看，Spyre 与 Apogee 极其相似。Spyre 核心管线为针对炎性肠炎（IBD）的长效抗体，SPY001 和 SPY002 预计 2024 年进入临床研究阶段。

其中，SYP001 的靶点为 α 4 β 7，即武田的重磅 IBD 药物维得利珠单抗的靶点。Spyre 表示，相比维得利珠单抗目前是每两周一次给药，SYP001 的目标是达到每两个月或每季度给药。

SPY002 则靶向重磅交易不断的 TL1A。去年，默沙东和罗氏先后斥巨资收购相关管线。Spyre 对 SYP002 同样充满信心。

从资本市场表现来看，Spyre 先 Apogee 一步完成借壳上市。去年 6 月，Aeglea 宣布以换股交易的方式收购 Spyre。

尽管均处于临床前，但 Spyre 的管线同样吸引了大量投资者。Aeglea 与 PIPE 投资（私募基金）达成无投票权可转换优先股的最终协议，筹集到 2.1 亿美元。这些资金将用于推进 Spyre 潜在同类最佳的 IBD 产品组合并支持运营，直至 2026 年。

而自 2023 年 11 月至今，Spyre 股价涨幅超过 270%，最新市值达 16 亿美元。

换句话说，在资本市场表现层面，Spyre 与 Apogee 同样优秀。

在资本情绪高涨时期，大部分管线仅处于 I 期临床阶段，甚至更早期的 biotech 也能完成上市融资。但如今的环境，市场更追求确定性。Spyre、Apogee 却靠着临床前管线，迅速完成融资、上市。

Paragon 似乎形成了一套行之有效的路径，旗下公司所选择的领域，存在着巨大的未被满足的临床需求，均主打长效针对市场痛点，完美契合了市场对于自免潜在重磅药物的追捧。

当然，一切还要靠数据说话。

在自免这一大风口上，Apogee 并非被吹得最高的那一个。

去年 5 年，自身免疫新药公司 Acelyrin 以 5.4 亿美元融资，高调完成 IPO 上市，成为 2023 年美股 IPO 规模最大的生物医药企业，上市首日同样大涨 30%。

但随着其核心管线在治疗中度至重度化脓性汗腺炎的 IIb/III 期试验中失败，Acelyrin 又回到了现实。如今，Acelyrin 市值仅 8 亿美元。去年一年其股价较 IPO 发行价跌去 56%，成为年内表现最差的生物医药新股。

相比之下，Apogee 已经用一期数据证明了其临床前数据的可延续性，也获得了市场的大力追捧；Spyre 则还处于自证阶段。

尽管早期数据亮眼，后期翻车的故事屡见不鲜，但华尔街大佬们愿意加入这场豪赌。